Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键重大突破年度回顾

哮喘领域不可或缺困难重重历年来回顾为我们重现了在从前的 2018 年中所赢得的不可或缺困难重重，在这些文章中，该领域的主要专家描述了他们物色的本历年来 3-5 项不可或缺困难重重，概述了它们的药理学影响，以及对当前和未来深入研究的影响。

该历年来回顾网络出版于风湿领域权威Journal Nature Reviews Rheumatology（影响因子 IF：15.661）上，小编将带您领略哮喘领域前沿困难重重的精彩内容。

1-病症的预防和疗法

2018 年，病症癫痫的疗法赢得了重大困难重重，出现了一种新由看护人员促成的降低血液嘌呤的管理工作作法，并有证据得出结论别嘌呤醛似乎比非布司他不具备更好的心微血管安全性。

不可或缺困难重重：

以看护人员为促成的看护可以改善病症症状的治果，而且不具备已开发成本效益 1

非布司他在病症和心微血管结核病症状中应小心谨慎用到 2

IL-1β减缓康纳他汀可以预防病症癫痫而不相反血液嘌呤低水平 3

病症的管理工作建言

A

推荐发表意见

1

医疗人员需提供医疗方面信息，做好症状教育工作

医疗人员用到哮喘学时会血液嘌呤建言顺利进行验收疗法，进而提供有效的病症管理工作

解决症状对结核病的论调，并向他们提供有关病症的性质、状况、关连性、后果和疗法方案的信息

2

指标病症的严重持续性和并发症

病症的严重持续性可以通过病症山下的共存或技术手段上的冲蚀来指标

对心肌梗死、癌症、慢性肾脏结核病、心微血管结核病、肥胖等共病应顺利进行侵入性和适当疗法

3

设定血液嘌呤浓度的目标

一般症状 6u2009mg/dl

病症山下病症、冲蚀性病症症状 5 mg/dl

4

开始降嘌呤疗法

根据共存的并发症选择降低嘌呤疗法和是从疗法的副起着

用到别嘌呤醛作为一线疗法

非布司他疗法同时共存心微血管结核病的症状所需小心谨慎

确保安全症状对似乎在开始降低嘌呤疗法期间时有发生的病症癫痫有预防措施，有预防病症癫痫的先发制人

5

监测血液嘌呤和滴定嘌呤疗法以遇到困难

每月监测血液嘌呤，直到遇到困难

时有的随访症状似乎有助于坚持疗法

确保安全降嘌呤疗法充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注解：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞代谢是 RA 潜在的靶向疗法简而言之

向来肝细胞代谢一直是生物科学的前沿，但在从前的十年中，我们日益认识到肝细胞生物能量学在闭环自体肝细胞功能方面的重要性。2018 年的程序深入研究早就强调肝细胞代谢是类风湿心肌梗死的潜在疗法靶标。

如何通过新陈代谢来调控炎症的呢？下面我们来看类风湿心肌梗死 (RA) 中肝细胞代谢闭环小组分和自体肝细胞的炎症过程，如下图所示。己糖丝氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 介导 RA 关节已成纤维肝细胞样滑鞘肝细胞的洪水泛滥性。通过丙酸细胞因子 GPR91 吸收的丙酸其时会游离肝细胞的微血管生已成，通过低氧其时会因子 1α(HIF1α) 闭环微血管游离生长因子 (VEGF) 生已成。单核巨噬肝细胞中灭活脂类小分子酶丝氨酸 3β(GSK3β) 引发脱羧和氧化磷酸化增加，活性氧生已成增加，真核细胞恒定增加，真核细胞方面鞘的形已成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

不可或缺困难重重：

已成纤维肝细胞样滑鞘肝细胞超脱羧，隐含大量己糖丝氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，介导其洪水泛滥遗传；阻碍 HK2 是一种新疗法策略 1

通过丙酸细胞因子 GPR91 摄取的丙酸其时会游离肝细胞的微血管生已成遗传，通过低氧其时会因子 1α介导微血管游离生长因子增生，引发迁到、洪水泛滥和微血管萌发增加 2

在类风湿性心肌梗死和冠状动脉结核病中，脂类小分子酶丝氨酸 3β简而言之介导依赖于内质网到真核细胞转运钙，巨噬肝细胞的代谢社区活动增加 3

注解：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症程序中微生物小组的起着

全面性红斑白血病（SLE）是多人体器官自身自体结核病的体现，它是由宿主防御简而言之的主因活化和对最基本的生命小组已成部分的自体识别造成了。在 2018 年，消化道自体和候选病原体的失调扩张已成为 SLE 病症程序中最前沿的不可或缺困难重重。

不可或缺困难重重：

在白血病易感消化道和全面性红斑白血病 (SLE) 症状亚群集中，病原体从小肠转回到肾脏，似乎马达干扰素方面基因的隐含和自身自体球蛋白的诱发 1

对乙酰体 Ro60 的原始病菌共栖就是指物顺利进行自体叫停，可使易感个体诱发生理自身自体和结核病方面的自身自体 2

与干燥综合征症状雷同，SLE 症状消化道芽孢多样性受限制；相比之下，这小组症状的黏膜芽孢小组已成有很大差异 3

下面是似乎造成了 SLE 病症的致病生物程序示意图：在生活品质人群集中，消化道屏障完好，由多种物种小组已成的消化道芽孢受制于动态平衡状态。发生显着的全面性红斑白血病 (SLE) 似乎与消化道芽孢多样性受限制和消化道屏障受损有关，从而引发许多不同的芽孢方面的自体失调。病菌转回到引流淋巴结和肾脏可引发苯基烃细胞因子 (AhR) 系统的抑制、I 型干扰素 (IFN) 方面基因的隐含增加以及自身自体球蛋白的诱发。早期消化道定植形已成 B 肝细胞纳，并且有助于微生物群集物种的平衡和对涉及自身自体病症机理的人类自身蛋白的病菌直向就是指物的敏感性。暴露于病菌直系就是指物可以引发自身自体球蛋白（例如乙酰核亚基 Ro60）的诱发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注解：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 减缓来可用性疗法

Wnt 回波传导简而言之是现阶段常用骨质疏松症的小分子代谢医学上的目标。2018 年的深入研究揭示了更多关于其时会控制 Wnt 方面回波传导的信息，包含天然 Wnt 减缓程序和新小分子代谢回波闭环，可以用来克服当前疗法带来的挑战。

不可或缺困难重重：

其时会 Wnt 减缓在骨中的降至，这似乎是抗硬化亚基医学上的小分子代谢起着的模拟器期状况，也似乎是抗 Dickkopf 方面亚基 1 医学上的有限功效的状况 1-2

Wnt1 回波闭环似乎是一种新低密度脂亚基细胞因子方面亚基 5 (LRP5) 脱离的小分子代谢简而言之 3

以前认为鞘氧醛-1-胺类是偶联因子，过去似乎是抗吸收疗法的靶标 4

针对经典 Wnt 回波传导的医学上带来的挑战有很多：针对低密度脂亚基细胞因子方面亚基 5 (LRP5) 介导的 Wnt 回波转导 (Wnt/LRP5 回波转导) 的抗硬化剂疗法的初始副起着虽然是小分子代谢的，更时会引发天然 Wnt 减缓的降至，并在后续相同副起着的疗法中被放大。随着时间的演进，这种降至减缓了疗法的小分子代谢起着，引发「疗法模拟器」。2018 年确认了包含 Wnt 回波转导和鞘氧醛-1-胺类回波简而言之在内的小分子（或半小分子）回波简而言之。这些简而言之是否受到天然 Wnt 减缓降至的限制尚不清楚。攻克 Wnt 减缓降至的其他作法是阻碍多种减缓或引入无疗法期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注解：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-软性 JAK 减缓时代的来临

Janus 丝氨酸（JAK）减缓（jakinibs）通过大量肝细胞因子靶向下游回波传导，可有效疗法自身自体性结核病和风湿性结核病。过去早就研发出新 JAK 减缓，可以软性减缓个体 JAK 肝细胞简而言之，拥有更窄肝细胞因子小曲，但这些减缓与现阶段口服相比如何？

不可或缺困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 软性减缓，在银屑病心肌梗死的疗法中很大，且没有意想不到的安全性解决办法 1

抗炎药类抗炎药不能接受的强直性脊柱炎症状改用 Filgotinib 很大 2

2 个 III 期药理学试验假定软性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的确实 3-4

注解：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

总编： 高薇